科研学术

近日，电子科技大学生命科学与技术学院neuSCAN团队在神经科学与精神病学国际顶级期刊Molecular Psychiatry发表题为“Sniffing oxytocin: Nose to brain or nose to blood?”的研究成果。团队姚树霞副研究员为论文第一作者，Keith Kendrick教授为论文通讯作者，电子科技大学为论文第一署名单位。

过去几十年，催产素（oxytocin-OXT）对大脑和社会行为的调节作用研究成为了神经心理药理学和社会神经科学领域的前沿热点之一，大量研究表明OXT对社会性动机和认知具有重要的调节作用，包括增强信任、社会合作和学习、情绪识别、共情，增加社会抚触的愉悦度和伴侣的吸引力，甚至有助于减少夫妻之间的冲突。因此，OXT经常被贴上“爱情荷尔蒙”、“拥抱荷尔蒙”或“信任荷尔蒙”的标签。从临床角度来说，许多具有社会功能紊乱的精神疾病患者其OXT系统的信号传导都出现了问题，而临床试验研究则发现鼻喷OXT能够有效改善自闭症、Prader-Willi综合征和精神分裂症等精神疾病的临床症状。

已有的人类OXT研究中大多数都采用鼻喷的给药方式，然而目前尚不清楚OXT的功能效应是如何产生的，因为鼻喷OXT既可以通过嗅神经和三叉神经直接进入大脑（nose to brain），也可以通过鼻腔和口腔中的血管吸收进而增加外周血管中的浓度（nose to blood）。虽然早期认为外周循环中的OXT不能轻易穿过血脑屏障，但新研究表明，OXT可以通过与晚期糖基化末端产物的受体（RAGE）结合来实现。此外，许多外周器官和神经特别是心血管和胃肠道系统都有OXT受体，它们可以通过迷走神经影响大脑，因此外周OXT浓度的增加也可以以这种方式间接地影响大脑。动物和人类的一些研究也发现，通过不能直接进入大脑的外周给药路径（如静脉注射、皮下或口服）施加OXT可产生与鼻喷类似的效应。因此，已发现的鼻喷OXT效应有可能是通过“nose to brain”路径、“nose to blood”路径或两者兼有而实现的，而这些路径的相对贡献尚未确定，也没有得到领域内研究者们的足够重视。

催产素血清浓度变化

由于人类研究方法学的限制，解开上述问题的一种可能方法是通过限制鼻喷OXT进入外周循环而仅使其直接进入大脑来产生作用。为此，该研究使用了一种新型的血管收缩剂（VC）鼻喷预处理方法以限制鼻喷OXT进入外周血液循环，但不影响其直接渗透到大脑中。研究首先证实了该策略的有效性，发现VC预处理能够显著降低鼻喷OXT（24 IU）增加外周血液的OXT浓度。接下来测量了鼻喷OXT对大脑皮层电活动（EEG）的调节作用是否会受到VC预处理的影响，发现鼻喷OXT显著增强了给药后15-60分钟内低频（delta）和高频（beta）脑电成分之间的跨频率耦合（cross frequency coupling-CFC）。Delta-beta CFC反映了皮层下-皮层间特别是情绪/动机系统与认知之间的交互，这与OXT在调节社会动机和情绪方面的广泛作用非常吻合。而VC预处理阻止了鼻喷OXT对于delta-beta CFC的增强效应的发生。此外，鼻喷 OXT 所带来的外周血液 OXT 浓度的增加与delta-beta CFC的增强幅度呈显著的正相关。这些发现表明，对于鼻喷OXT影响大脑功能更重要的是“nose to blood”而非“nose to brain”路径。

Delta-beta CFC的组间比较以及强度变化示意图

那么OXT外周浓度增加是如何产生这些功能效应的呢？虽然由于人类方法学限制不能在该研究中直接回答这一问题，但通过测量鼻喷OXT是否影响会影响自主神经系统活动能够间接推测OXT是否通过作用于心脏和胃肠系统中的外周受体以促进迷走神经所介导的大脑刺激。为此，该研究还记录了被试的心率变异性、皮肤导电和胃肠电反应作为外周迷走神经/副交感神经变化的标记物，但无论是鼻喷OXT还是VC预处理后再鼻喷OXT，均没有发现OXT任何显著的调控效应。因此，这些结果表明，鼻喷OXT在增加血液浓度后所产生的神经效应更有可能是由于外周血液中的OXT与RAGE结合后穿过血脑屏障进入大脑而起作用。

综上所述，该研究的发现表明“nose to blood”路径对于鼻喷OXT的功能作用中起着更为关键的作用，鼻喷OXT通过增加外周血液浓度而非直接进入大脑而产生功能效应。从临床应用转化的角度来说，该研究的发现对于催产素治疗精神疾病中的给药路径选择以及利用VC预处理降低具有副作用的鼻喷药物进入外周循环等方面具有十分重要的临床应用意义。

Molecular Psychiatry创刊于1997年，由Springer Nature出版社出版，期刊旨在阐明精神疾病及其治疗的生物学机制，涵盖高水平的临床前、临床、细胞、分子、综合、影像学和精神药理学研究。Molecular Psychiatry系中科院医学大类1区TOP期刊，最新影响因子13.437。

作者介绍：

姚树霞，生命科学与技术学院、神经信息教育部重点实验室副研究员，硕士生导师，美国哥伦比亚大学联合培养博士。研究方向：1.人类社会行为与情绪加工的神经机制，主要包括公平觉知、利他等社会决策过程以及恐惧/焦虑、防御反应的神经机制；2.无创脑功能干预手段如催产素以及rt-fMRI神经反馈对社会行为与情绪的调控作用及机制；3.精神疾病如自闭症、焦虑与抑郁社会认知与情绪功能紊乱的神经机制以及上述无创干预手段在其中的应用潜力。现已在Molecular Psychiatry，Neuropsychopharmacology, Neuroimage, Cortex, Autism Research等期刊发表SCI论文70余篇；主持国家自然科学基金、教育部人文社科项目、四川省自科等项目多项。担任包括Neuropsychopharmacology, Transactions on Affective Computing, Cerebral Cortex, Human Brain Mapping, SCAN等期刊的论文评审；担任中国认知科学学会社会认知科学分会理事；担任自然科学基金、Medical Research Council (UKRI) 等多个基金的评审专家。

Keith Kendrick，生命科学与技术学院、神经信息教育部重点实验室教授，博士生导师，全球前2%顶尖科学家，中国政府友谊奖获得者，国家领军人才，四川省金顶奖获得者，四川省学术和技术带头人。在国际刊物发表高质量学术论文300余篇（包括来华后140余篇），论文引用次数总计逾2万次，H指数80，60余篇单篇论文引用超过100次，最高单篇引用958次（谷歌学术），连续九年入选“Elsevier中国高被引学者”榜单（2014年至今），开展网上公开课程30余节，参与出版书籍30余本，拥有专利两项，并有多项研究成果在英国广播公司电视节目和系列纪录片中发布。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41380-023-02075-2