科研学术

　　额颞叶痴呆（Frontotemporal dementia, FTD）是一种以行为、语言和执行功能缺陷为主要特征的神经退行性疾病，可分为bvFTD、nfvPPA和svPPA三个临床亚型。FTD不同亚型在功能障碍程度、病程和预后等方面存在高度异质性，然而，其潜在的神经机制尚不清楚。

　　8月11日，电子科技大学生命科学与技术学院陈意钒教授团队张远超和中南大学湘雅医院放射科张友明研究团队在国际顶级学术期刊Alzheimer’s & Dementia上发表了题为“Association of cortical morphology, white matter hyperintensity, and glymphatic function in frontotemporal dementia variants”的最新研究成果。

　　该研究发现，皮质形态学特征（皮质厚度，面积，皮层复杂度/LGI）、脑白质高信号（WMH）和类淋巴系统（DTI-ALPS）的变化具有FTD亚型依赖的特点，且与临床表型高度关联，进一步研究发现FTD的皮层形态学变化还可能受白质高信号体积和类淋巴系统功能的调节。脑影像-转录组关联分析提示FTD皮层形态学变化可能是TDP-43/Tau等病理蛋白形成与传播分子事件的宏观反映。

　　01 皮质厚度、面积和皮层复杂度/LGI的变化存在FTD亚型依赖的特性

　　研究团队基于国际多中心FTLDNI数据集，利用先进的计算神经生物学模型精确分割大脑皮层并获取皮层形态学指标（皮质厚度、面积和皮层复杂度/LGI）。研究结果表明，FTD在皮质厚度、面积及LGI变化上表现出亚型依赖的分布规律。例如，bvFTD患者出现皮质厚度减少的脑区主要包括双侧额叶、外侧和前侧颞叶；在nfvPPA中，相关脑区主要包括双侧额叶的中部和上部、左侧中央前回等；而在svPPA中则主要集中在双侧额叶、岛叶等区域（图一）。

图一 不同FTD亚型皮层厚度减少的空间分布结果

　　02 脑白质病变/WMH负荷在bvFTD亚型中最明显

　　研究团队发现FTD三个亚型在WMH体积变化上也表现出独特的分布模式。其中，bvFTD亚型在全脑、脑室周围脑白质、深部脑白质、额叶、颞叶、顶叶的WMH体积均显著增加。相比之下，svPPA亚型仅在脑室周围和左侧颞叶的WMH体积有所增加。而nfvPPA患者与健康对照组相比，WMH体积没有显著差异（图二）。

图二 不同FTD亚型的WMH体积的事后分析结果图

　　03 FTD患者类淋巴系统功能障碍程度具有亚型特异性

　　研究团队进一步探究了FTD不同亚型类淋巴系统功能变化的特点，发现FTD三个亚型的DTI-ALPS指数均低于正常对照，且三个亚型之间的差异也显著，表明类淋巴系统功能在三个亚型中存在不同程度的破坏。其中，bvFTD亚型类淋巴系统功能障碍最明显，而svPPA亚型表现最轻。

　　04 FTD皮层形态学特征的异常与WMH体积和类淋巴系统功能变化相耦联

　　研究团队采用多模态融合技术进一步分析了FTD中皮层形态学指标与WMH体积和类淋巴系统功能的内在关联（图三），发现皮质形态学特征与WMH体积呈负相关，皮质厚度与DTI-ALPS指数呈正相关。后续中介分析还发现皮层厚度与临床量表评分的相关受到WMH体积的介导，表明FTD皮层形态学改变与WMH和淋巴功能障碍高度相关，三者间可能存在相互调节的作用机制。

图三 FTD不同影像学指标与临床认知量表的相关分析结果

　　05 脑影像-转录组关联分析揭示了FTD皮层形态变化的微观分子生物学基础

　　为进一步研究FTD皮层形态学变化与WMH、类淋巴系统功能之间的潜在调节机制，研究团队基于Allen脑图谱从基因和转录组层面探索了FTD皮层形态学变化的微观证据。功能富集分析发现，皮层形态学变化与FTD病理生理学有关的重要分子通路和生物学过程显著相关。这些通路包括“蛋白质磷酸化”、“蛋白质质膜定位”、“氧化磷酸化”、“脂肪酸代谢”、“MAPK通路”、“白细胞激活参与免疫反应”和“神经轴突生成”和“细胞骨架-肌动蛋白”输送系统等，提示FTD皮层形态学变化可能是TDP-43/Tau蛋白病理形成与传播分子事件的宏观反映。

　　研究总结

　　研究团队利用FTLDNI多模态MRI数据发现了FTD中皮层形态特征、WMH和类淋巴系统功能变化的亚型依赖特性。FTD皮层形态学改变与WMH和淋巴功能障碍高度相关，并认为是临床认知功能障碍的神经生物学基础。脑影像-转录组全脑关联分析进一步表明FTD皮层形态学变化与TDP-43/tau等病理蛋白的形成和传播分子通路密切相关。上述的发现有助于更好理解FTD不同亚型的发病机制和个性化治疗策略的制定。

　　电子科技大学生命科学与技术学院硕士研究生肖蝶、李剑雨和深圳大学任占兵教授为本文共同第一作者，电子科技大学生命科学与技术学院陈意钒教授为共同作者，电子科技大学生命科学与技术学院张远超副教授和中南大学湘雅医院张友明博士为本文通讯作者。

　　该研究受到了国家自然科学基金，湖南省自然科学基金，广东省教育厅重点平台项目及电子科技大学科技创新孵化计划等基金支持。

　　论文链接 

　　https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.14158