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近日，医学院衰老中心鲜波副研究员课题组联合四川省人民医院神经内科以及北京市疾控中心的研究团队共同在高水平期刊Aging Cell（中科院双1区，影响因子8.0）上发表题为“ElixirSeeker: A Machine Learning Framework Utilizing Fusion Molecular Fingerprints for the Discovery of Lifespan-Extending Compounds”的研究论文，该研究聚焦于抗衰老药物的表型药物发现工作，构建了一个新的机器学习框架，为解决抗衰老药物开发中的复杂科学问题提供了全新的视角与解决方案。电子科技大学医学院2022级本科生潘彦为第一作者，医学院2022级硕士蔡红霞、四川省人民医院叶芳为共同第一作者。
尽管目前已鉴定出多个与寿命调控密切相关的关键分子靶点，如mTOR等，但围绕这些靶点开展的抗衰老药物开发往往面临较高的失败率。这主要源于衰老本身是一个高度复杂且多层级调控的生物学过程，单一靶点的干预策略往往难以全面覆盖其多维调控网络，容易造成治疗效果的局限。近年来，表型驱动的药物发现策略（Phenotype-based Drug Discovery, PDD）重新受到关注，并在复杂疾病研究中展现出巨大潜力。PDD不依赖靶点先验知识，而是通过观察整体生物表型变化来筛选活性化合物，具备识别多靶点分子的天然优势，为攻克多因素驱动的复杂疾病提供了新的解决路径。
本研究深入探讨了如何针对抗衰老化合物这种数据稀疏且噪声较高的特殊数据集进行有效的特征工程。基于集成学习从化合物的整体拓扑结构、局部化学环境以及药效团特征三个层面进行解析，并结合与抗衰老表型相关的特征重要性进行加权整合，从而实现了更具针对性的特征表达，显著增强了分子指纹在抗衰老化合物筛选任务中的判别力与实用性。研究团队从天然活性化合物、中药化合物以及FDA批准药物数据库中筛选出一系列候选化合物，并对其中排名靠前的6种化合物进行了深入测试。测试结果显示，这6种化合物均能在热休克应激条件下延长模式生物线虫的寿命；其中4种化合物（百里醌、重楼皂苷Ⅵ、美迪松、白花前胡素C）均可以直接延长线虫的健康寿命。
本研究不仅验证了基于表型的药物发现策略在应对抗衰老这一高度复杂、需多靶点协同调控的生物系统中的独特优势与广泛应用潜力，也针对抗衰老化合物数据稀疏、特征难以提取的难题，提出了一种创新性的特征工程方法。该方法为提升候选分子的筛选效率与准确性提供了技术支撑，并为未来抗衰老药物的研发提供了有价值的理论参考与方法借鉴。
依托本研究开发的智能筛选平台，团队参加第十八届“挑战杯”全国大学生课外学术科技作品竞赛，荣获电子科技大学校赛特等奖与四川省省赛一等奖，平台的研究成果已初步实现阶段性转化。目前，团队已构建标准化的虚拟筛选流程，并整合多类型的天然药物、中药组分及已上市药物数据库，形成完整的从计算筛选到实验验证的闭环体系。该平台具有良好的可扩展性与临床转化潜力，未来可广泛应用于药物早期发现、再利用筛选及作用机制预测等多个环节。团队诚挚欢迎与生物医药企业、科研机构及投资方开展多形式的合作交流，加速科研成果向产业转化。
电子科技大学医学院衰老中心杨静教授、北京市疾病预防控制中心宁钧宇研究员为本文共同通讯作者，电子科技大学医学院潘彦、蔡红霞、四川省人民医院叶芳为该论文的共同第一作者。此外，电子科技大学医学院的徐文涛、黄志航、朱静远、宫艺文、李禹彤同学、Anastasia博士、李浩教授，中国农业大学刘舜齐博士，以及北京市疾控中心高珊、李国君教授等在研究过程中也给予了大力支持与帮助。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70116
编辑：助理编辑 / 审核：王晓刚 / 发布：陈伟
